Introducción.
La inflamación es un fenómeno fundamental en una serie de patologías de la vía aérea. Clásicamente se ha considerado que las condiciones clínicas que derivan de la inflamación de la vía aérea son el asma, las sibilancias postvirales y la rinitis, pero las apneas obstructivas del sueño y el síndrome de resistencia aumentada de la vía aérea de los niños pequeños también tienen un sustrato inflamatorio muy importante. En el caso del asma y de las sibilancias del niño, cada día aparecen nuevos tratamientos, entre los cuales lo más novedoso son algunas alternativas terapéuticas moduladoras de la inflamación, no vinculadas al uso tradicional de los corticoesteroides.
Objetivo de la terapia antiinflamatoria en el asma.
El principal objetivo de la terapia antiinflamatoria en el asma es lograr el control de la enfermedad en niños que tienen asma persistente, es decir, que usan con frecuencia inhaladores de rescate, tienen síntomas nocturnos frecuentes y presentan limitación del ejercicio, elemento muy importante en la edad pediátrica. Lograr el control significa disminuir las exacerbaciones y lograr el control de los síntomas; los estudios de costo han demostrado que las exacerbaciones, las hospitalizaciones y las consultas en los servicios de urgencia tienen un impacto económico mucho mayor que lo que se esperaría por el gasto en medicamentos. Por otro lado, al analizar distintos rubros relacionados con la calidad de vida, se ha encontrado que ciertos medicamentosa aparentemente muy caros, por su valor unitario, tienen una relación costo/beneficio muy buena, debido a que disminuyen las exacerbaciones.
Lograr el control de la enfermedad se traduce en menor uso de broncodilatadores de rescate y de esteroides orales; y mejoría de la función pulmonar e hiperreactividad bronquial: disminuye el óxido nítrico espirado, mejora la curva dosis/respuesta de los corticoides inhalados y disminuye la remodelación de la vía aérea, que se relaciona con la pérdida progresiva de la función pulmonar a lo largo de la vida debido a cambios en su estructura, determinados por el depósito de colágeno por debajo de la membrana subepitelial. No todos los pacientes remodelan su vía aérea, no está muy claro quiénes tienen mayor riesgo de hacerlo y tampoco está claro si las terapias que se utilizan actualmente logran evitar este proceso. El uso de corticoides inhalados en altas dosis puede desencadenar efectos adversos indeseados, lo que ha llevado a buscar otras estrategias terapéuticas, pero se ha demostrado que los corticoides tienen mayor potencia que los inhibidores de los leucotrienos como moduladores de la inflamación eosinofílica que caracteriza al asma.
En cuanto a la terapia antiinflamatoria en las exacerbaciones virales del asma intermitente o asma leve, los estudios de Mallol sobre prevalencia de asma, rinitis y alergia en escolares en Chile, demuestran que la prevalencia de asma ha aumentado y que el asma leve y moderado es mucho más frecuente que el asma grave, el que se presenta en menos de 10% de los casos.
En la edad pediátrica, se habla de asma leve o moderado cuando hay síntomas intermitentes, con períodos intercríticos prácticamente normales, pero estos niños suelen presentar exacerbaciones desencadenadas por infecciones virales, que muchas veces obligan a las madres a consultar en los servicios de urgencia y, a veces, a hospitalizar al paciente. Sin embargo, en este tipo de pacientes, la terapia de mantención con corticoides inhalados es poco efectiva. En los niños más pequeños, sobre todo los menores de 5 años, que son los que más gastos ocasionan, se han definido nuevos conceptos, como el de la vía aérea congénitamente pequeña como factor de riesgo de sibilancias en la primera infancia y el de la hiperreactividad postviral, que afectaría a la mayor parte de los lactantes, sobre todo los que han presentado bronquiolitis por virus respiratorio sinsicial (VRS) y que persisten con síntomas durante los tres primeros años de vida. Aquí podrían tener cabida los inhibidores de los leucotrienos, puesto que la célula central de la inflamación no sería sólo el eosinófilo, sino que la inflamación neutrofílica tendría también un papel muy importante en este tipo de pacientes.
Las exacerbaciones agudas y la pérdida de control del asma son entidades distintas. El asma inestable, que se manifiesta por síntomas persistentes y más intensos, se relaciona con un aumento de la inflamación eosinofílica (Th2) y la gran mayoría de las veces se controla indicando o aumentando los corticoides inhalados, los cuales se han incorporado en el programa nacional de manejo del asma en Chile. En cambio, las exacerbaciones causadas por infecciones virales en los pacientes con asma leve se manifiestan por síntomas de obstrucción bronquial aguda, que pueden llegar a ser tan intensos que obliguen a hospitalizar al paciente y pueden no responder a los corticoides inhalados, porque la inflamación es esencialmente neutrofílica y la obstrucción bronquial está mediada por los leucotrienos (Reddel et al, Lancet 353:364, 1999; Busse et al, Thorax 59:545, 2004).
Dificultades de la terapia antiinflamatoria en la edad pediátrica.
Los menores de 5 años, en especial los lactantes, necesitan un enfoque distinto, que ha sido pobremente evaluado. Los corticoides inhalados se usan para el asma, en forma intensiva, desde la década de 1980, por lo que hay más de 20 años de investigación y publicaciones, mientras que los otros medicamentos se han ido desarrollando en los cinco últimos años. La Dra. Lina Boza ha investigado extensamente el papel del salmeterol en el control de las sibilancias en lactantes pequeños, aunque los resultados aún no se han publicado completamente.
No se han identificado marcadores fenotípicos o de laboratorio específicos que predigan la respuesta farmacológica exacta, pero como el asma, debido a su alta prevalencia (15%), se maneja en atención primaria con más frecuencia que por los especialistas, es importante difundir a ese nivel el concepto de que un niño con marcadores personales o familiares de alergia tiene mayor riesgo de desarrollar asma alérgica. Del mismo modo, para enfrentar el problema, hay que manejar conceptos de farmacocinética y farmacoeconomía.
Es importante determinar claramente el objetivo final del tratamiento, porque los medicamentos y las dosis por utilizar van a ser distintos si lo que se persigue es controlar los síntomas, mejorar la función pulmonar o controlar totalmente la inflamación. Lo más fácil, evidentemente, es lograr el control de los síntomas, pero se sabe que esto no se asocia necesariamente con una función pulmonar estable y, por otra parte, se ha demostrado que aunque se logre el control de los síntomas y se mantenga una buena función pulmonar, los mediadores de la inflamación como, por ejemplo, el óxido nítrico exhalado, pueden estar elevados. Los trabajos que han analizado este fenómeno revelan que hasta un tercio de los pacientes bien controlados y con función pulmonar normal, tienen marcadores de inflamación elevados.
Un punto cardinal es la ausencia de protocolos diseñados por la atención primaria y para ella. El gran problema de todas las comisiones que han trabajado en este tema es que en ellas no ha participado gente de la atención primaria. Quizás por eso, a pesar de que se dispone de medicamentos eficaces, al menos un tercio de los niños persisten con exacerbaciones frecuentes, es decir, no se logra el control total de su enfermedad, lo que origina ausentismo escolar y laboral y deterioro de su calidad de vida. En este aspecto, es importante conocer la curva de respuesta a los corticoides y saber que existe una dosis, en general equivalente a 400 ó 500 microgramos de budesonida o fluticasona, sobre la cual no se consigue mayor respuesta, desde el punto de vista de los síntomas, la función pulmonar y la hiperreactividad bronquial; sobre esa dosis, las curvas se aplanan, es decir, no sigue aumentando la respuesta favorable y, en cambio, pueden empezar a presentarse efectos adversos. En los niños, el principal efecto adverso es la disminución transitoria de la velocidad de crecimiento, la que vuelve a lo previsto para la edad cuando se reducen o suspenden los corticoides.
Expresiones fenotípicas de las sibilancias en el niño.
Las sibilancias en el niño pueden ser la expresión de distintas entidades. Por un lado está el asma clásico, eosinofílico y por otro, las sibilancias del niño pequeño, que se comporta con síntomas sugerentes de asma, pero muchas veces tiene pobre respuesta al tratamiento tradicional.
El gran dilema terapéutico son las sibilancias postvirales. En un trabajo muy interesante que se publicó en 1999, se tomaron tres grupos de pacientes, que se trataron con prednisona oral por 5 días y se les evaluó el óxido nítrico expirado antes y después del tratamiento. El primer grupo estaba compuesto por niños con un episodio agudo de sibilancias, que tenían antecedente de episodios obstructivos bronquiales recurrentes; alrededor de un tercio de ellos tenían antecedente de alergia personal o familiar (eczema o asma); el segundo grupo era un grupo control, de pacientes que no tenían ninguna sintomatología; y el tercer grupo eran niños con un primer episodio obstructivo, es decir, con bronquiolitis. La media de edad fue de 11 meses.
En los pacientes con sibilancias recurrentes el óxido nítrico bajó a niveles comparables a los de los pacientes control, por lo que se concluyó que, en los lactantes probablemente asmáticos, que serían portadores de una inflamación eosinofílica, los esteroides orales disminuyen significativamente la inflamación. Lo interesante fue que en los niños con bronquiolitis los niveles de óxido nítrico exhalado fueron similares a los del grupo control, a pesar de que en estos niños la respuesta a la prednisona no es buena. La principal conclusión de este estudio fue que: la inflamación de los niños con bronquiolitis no es la misma que se observa en el asma y por eso la gran herramienta terapéutica para el asma agudo, que es el corticoide, tiene un papel menor en estos pacientes (Baraldi E., AJRCCM1999;159:1284-1288).
Entre las expresiones fenotípicas del asma en el niño, descritas por Martínez, están las sibilancias persistentes tardías, o asma atópico, que se caracteriza por síntomas persistentes; y el gran grupo de asma infantil, compuesto por los niños con sibilancias transitorias y el asma no atópico, que se presentan fundamentalmente con síntomas episódicos o intermitentes, a los que se sobreponen exacerbaciones agudas, debidas a infecciones virales.
Welliver analizó la producción de interferón (INF) y leucotrienos en la vía aérea de 82 niños con sibilancias por VRS (bronquiolitis), 47 con infección respiratoria aguda alta más 18 sanos y en niños con sibilancias recurrentes. Encontró que la relación entre el INF, como marcador de la respuesta TH1, y la interleuquina 4 (IL4), como marcador de la respuesta TH2, fue similar a la que se observa en la inflamación eosinofílica. En los niños con sibilancias y sibilancias recurrentes, las variaciones del interferón en la vía aérea eran en espejo de lo que ocurría en la sangre; por ejemplo, en las bronquiolitis más graves, los niveles plasmáticos de interferón eran menores. Analizando la expresión de los leucotrienos en la vía aérea, en los tres grupos, se observó que estaban muy aumentados en las bronquiolitis y en los niños con sibilancias recurrentes (Van Schaik SM, Tristram DA, Nagpal IS, Hintz KM, Welliver RC 2nd, Welliver RC. Increased production of IFN-gamma and cysteinyl leukotrienes in virus-induced wheezing. J Allergy Clin Immunol 1999;103:630-6).
Stein, en un trabajo publicado en Thorax en 1997 y en Lancet, en 1999, (ACTUALMENTE DESACTUALIZADOS PERO ENTREGAN UNA BASE SUSTENTABLE).
describió distintos tipos de pacientes pediátricos, según la evolución de las sibilancias.
El primer tipo corresponde a los niños con sibilancias precoces transitorias;
luego está el grupo de niños con sibilancias persistentes; y
el de los que sibilan después de los 3 años, pero que en la edad escolar y preadolescencia dejan de presentar síntomas.
Los niños que tienen síntomas en la primera infancia, pero que mejoran en la edad escolar, por lo general presentan asma no alérgico y corresponden a un grupo con predominio de la inflamación neutrofílica. Los que presentan sibilancias persistentes corresponden más bien al asma alérgica y en estos niños la función pulmonar puede estar baja desde que nacen, mejorando con el broncodilatador; el test de provocación inespecífica con metacolina es positivo; y el test cutáneo es positivo a múltiples alergenos, es decir, tienen marcadores de alergia.
En una publicación de Welliver y colaboradores en Pediatric Pulmonology, en la que se analizaron los distintos mecanismos de inflamación de la vía aérea vinculados a la bronquiolitis y las sibilancias postbronquiolitis, se comprobó que en la expresión de los leucotrienos participan no sólo elementos celulares inflamatorios, sino también la célula epitelial del aparato respiratorio, que de alguna manera produce citoquinas que se vinculan con la expresión de leucotrienos. Éstos se producen gracias a la 5-lipooxigenasa que, debido a una desrregulación de la expresión genética, inducida por virus, logra su máxima expresión a los 3 días. Esto significa que toda medición de la respuesta a la terapia en la bronquiolitis se debe hacer antes de los 3 días, porque en ese momento se produce la exacerbación máxima y después comienza a reducir la intensidad; el conocer este hecho ha permitido bajar hasta 3,5 días la hospitalización por esta causa, en Pediatría.
En otro trabajo se analizó el lavado broncoalveolar en niños con distintas expresiones de sibilancias: obstrucción bronquial recurrente, asma, tos crónica y fibrosis quística. Se encontró que un tercio de los asmáticos y la mitad de los niños con sibilancias recurrentes postvirales tenían más de 10% de neutrófilos, es decir, la inflamación neutrofílica fue más frecuente en los niños con sibilancias recurrentes postvirales (Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1533-1540).
Probablemente, el trabajo más interesante de la neumología pediátrica en los diez últimos años es el de Bisgaard, publicado en 2003, en el que se analizó la respuesta de niños con sibilancias post bronquiolitis por VRS a la administración de Singulair, en dosis de 4 mg/día, en la primera semana (con una media de 3 días) desde el ingreso. Fue un estudio aleatorio, doble ciego y multicéntrico, efectuado en 11 hospitales daneses entre diciembre de 1999 y marzo de 2001. Se excluyeron niños con historia asma, uso medicación antiasmática (excepto uso ocasional de jarabe de salbutamol), prematuros menores de 36 semanas y portadores de enfermedades crónicas. Se incluyeron pacientes VRS-ELISA (+), con bronquiolitis, con síntomas moderados a severos, de 3 a 36 meses de edad; esto se podría criticar, porque no existe la bronquiolitis a los 36 meses, pero se hizo un subanálisis de los niños menores de 9 meses. Se excluyó a los menores de 3 meses, porque es muy difícil administrar un medicamento oral a niños tan pequeños. Se compararon dos grupos, de tratamiento y placebo, de alrededor de 40 pacientes cada uno.
Al analizar el porcentaje de noches y días libres de síntomas, se encontró que en los niños tratados se reducían los síntomas y la necesidad de usar medicación broncodilatadora por síntomas diurnos o nocturnos; en cuanto a la tos, como síntoma individual, tenían mejor respuesta que con placebo. Al suspender el medicamento no había diferencia significativa, o sea, el efecto se mantenía en la medida en que el tratamiento estuviera en curso (Hans Bisgaard for the Study Group on Montelukast and RSV. AJRCCM 2003; 167:379-383). El subanálisis del porcentaje libre de síntomas para el punto de corte de los 9 meses demostró que la respuesta de los lactantes tratados menores de 9 meses fue significativamente mayor que la de los niños tratados, mayores de esa edad; o sea, el tratamiento fue especialmente beneficioso en los lactantes pequeños (Bisgaard H. Montelukast in RSV-Bronchiolitis. AJRCCM 2004;169:542-543).
En resumen, el uso de este fármaco se asocia con mejoría significativa del grupo tratado, en comparación con el control, en cuanto al porcentaje de días libres de síntomas y en cuanto al síntoma que más molesta a los padres, que es la tos post bronquiolitis. Sin embargo, a los 3 meses de seguimiento no hubo diferencias significativas en ninguno de los parámetros evaluados; no hubo variaciones significativas en los niveles de leucotrienos ni en el patrón Th1/Th2 antes y después del tratamiento; y las exacerbaciones retardaron su aparición significativamente y tendieron a ser menos frecuentes, pero esto no fue significativo (se necesitaría una muestra sobre 300 niños para estudiar este resultado como outcome primario).